EGFR突变的非小细胞肺癌新治疗靶点

        EGFR突变是携带EGFR酪氨酸激酶结构域体细胞突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的一种关键治疗靶点。

这些EGFR突变引起STAT和Akt信号通路的激活，二者共同促进细胞存活。此外，通过ERK信号的调整可能引起促凋亡BH3-only蛋白(例如，BCL2L11)的下调。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼或吉非替尼，是EGFR突变非小细胞肺癌患者的标准治疗。然而，其中位无进展生存期仍然不超过10个月，并且联合疗法还没有被纳入到临床实践中去克服EGFR酪氨酸激酶抑制剂单药治疗的耐药性潜在机制，例如EGFR Thr790Met 突变2，4和MET扩增。

有趣的是，有报道在EGFR突变的肺癌细胞中厄洛替尼可以诱导MET-独立的STAT3生存信号传导的激活。STAT3促进抑癌基因的表达，如BCL2和BCL-XL，以及参与促血管生成一些其它基因表达，如HIF1A。

抗VEGF抗体，例如贝伐珠单抗，由欧洲医药机构批准其在几个癌症类型中使用。《Lancet Oncology》杂志中，Takashi Seto和同事报告了一项关于EGFR突变的NSCLC患者的随机2期研究，研究中将贝伐珠单抗加入厄洛替尼与厄洛替尼单药相比的潜在获益。

二者的无进展生存期有重要差异，单独给予厄洛替尼的患者9.7个月(95％ Cl 5.7-11.1) ，厄洛替尼联合贝伐单抗16个月(13.9-18.1)，二者相比危险比0.54([95％ Cl 0.36-0.79]; p=0.0015)。

无进展生存期的增长构成了EGFR突变的非小细胞肺癌患者治疗的新标志，贝伐珠单抗的副作用诸如高血压和蛋白尿是可控的。

因此，该研究代表了优化治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者的新方法。研究人员推测贝伐珠单抗的获益与抗血管生成影响正常化肿瘤血管有关，并可能加强了厄洛替尼与肿瘤的接触。

此外，贝伐珠单抗抑制VEGF信号传导有助于减弱厄洛替尼STAT3磷酸化的诱导。通过厄洛替尼反常激活STAT3是一种新的和惊人结果，为提高标准EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗需要进一步研究。

由Seto和同事们的研究有力证明了，与单独使用厄洛替尼相比，厄洛替尼联合贝伐单抗联合显著增加无进展生存期。这种新的靶向VEGF的治疗策略可能出现新型耐受性，因为VEGF通过创建一个抑制HGF依赖性、Met磷酸化及肿瘤细胞迁移的MET / VEGFR2杂合物来直接负面调控肿瘤细胞侵袭。

在胶质母细胞瘤中，可以抑制VEGF的修复并且提高MET活性。有趣的是，EGFR、MET和VEGF的三重抑制可以逆转厄洛替尼在EGFR突变细胞系的耐药性。

厄洛替尼，克唑替尼(一种MET和ALK抑制剂)和贝伐珠单抗三者联合应用成功抑制厄洛替尼在EGFR突变的细胞系肿瘤耐药生长。

因此，信号传导途径，和临床前及临床研究结果之间干扰的复杂性，打开包括主要针对VEGF和MET口服泛酪氨酸激酶抑制剂的新型治疗的大门。

 其他研究，如BELIEF，正在利用厄洛替尼和贝伐单抗联合为首要目标来澄清这种组合在携带EGFR Thr790Met突变非小细胞肺癌患者中所起的作用。

Seto和同事们的研究很可能会为EGFR酪氨酸激酶抑制剂单药治疗转向综合治疗铺平道路，以提高EGFR-突变的非小细胞肺癌预后。

如果EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合VEGF-靶向治疗的临床获益得到进一步证实，下一步研究可以完成预防耐VEGF的靶向治疗可能的新机制，如半乳糖凝集素-1表达，半乳糖凝集素1延长VEGFR2的细胞表面停留，刺激依赖VEGF的肿瘤血管生成。

Galectin-1中和抗体特异性阻止galectin-1诱导的血管生成是个有趣的现象。总之，对肺癌生物学的理解一直在进步，其治疗正变得越来越复杂。

因此，快速发展更具充分的针对性治疗，同时具有更详细的肿瘤分子生物学分析是迫切需要的。